E Onur ve PD Yalınay
Kaynak: http://www.dusunenadamdergisi.org/tr/TMakaleDetay.aspx?MkID=31Düşünen Adam: Psikiyatri ve Nörolojik Bilimler Dergisi: 2011;24:228-238 DOI: 10.5350/DAJPN2011240309
GİRİŞ Frontal ve/veya temporal lob ile ilişkili birincil dejeneratif süreçleri açıklayan çeşitli klinik sendromlar tanımlanmıştır: “Pick Hastalığı”, “kromozom 17 ile ilişkili frontotemporal demans (FTD) ve Parkinsonizm”, “Motor Nöron Hastalığı (MNH) ile birlikte frontotemporal lobar dejenerasyon (FTLD)”. Son yıllarda FTD terimi klinik sendromları, FTLD ise patolojik süreci tanımlamak için kullanılmaktadır (1).
EPİDEMİYOLOJİ Dejeneratif demansların %12.5-16.5’lik kısmını oluşturmasına rağmen, FTD’nin epidemiyolojisiyle ilgili çalışmalar sınırlıdır (2). Postmortem çalışmalarda, tüm demanslar içinde görülme oranı %3-10’dur (3). Toplum temelli çalışmalarda FTD yaygınlığı, Zuid-Hollanda çalışmasında 100.000’de 3.6-9.4 (4), Kuzey Londra çalışmasında ise 100.000’de 7.8 olarak bildirilmiştir (5). Frontotemporal demansta cinsiyet dağılımı benzerdir. Başlangıcı 45-65 yaşları arasında olup, ortalama yaşam süresi 6-9 yıldır (3,6).
PATOFİZYOLOJİ Frontotemporal demansın patofizyolojisini açığa kavuşturmak için yapılan çalışmalarda genetik mutasyonlar üzerine yoğunlaşılmış ve önemli bulgular ortaya konmuş olmasına rağmen, hastalığın patofizyolojisi halen tam olarak anlaşılamamıştır. Çoklu genetik etkenlerin yer aldığı karmaşık bir genetiği olan FTD, olguların %40’ından fazlasında ailesel geçişlidir, %10’unda otozomal dominant kalıtım gösterir (7). Mikrotübülle ilişkili protein (MAPT), valosin içeren protein (VCP), kromatini modifiye eden protein 2 (CHMP2B) ve TDP-43 (TARDP) tanımlanmış olan mutasyonlardır (8). FTD olgularında, 17. Kromozomda kalıtılan “tau proteini genindeki mutasyonların” sorumlu olabileceğinin anlaşılmasından sonra, ailesel FTD olgularında 35’den fazla tau mutasyonu saptanmıştır (5,9). Ailesel olgularda tau mutasyonlarının oranı %30 kadardır (5). Tau, 17. kromozomda bir gen tarafından kodlanan düşük molekül ağırlıklı, mikrotübül ilişkili bir proteindir. Tau proteinindeki mutasyonlar mikrotübüllerin yapısını değiştirerek nöronal transportu etkilemekte, hatta nöronal ölüme yol açabilmektedir. Tau proteininde mutasyonu olmayan FTD olgularının bulunması farklı genetik mutasyonların da araştırılmasına yol açmıştır. On yedinci kromozomda “progranulin geni mutasyonları” FTD ile ilişkili bulunmuştur (5,6). On dördüncü kromozomda “presenilin 1 geni mutasyonları” olan FTD olguları bulunmakla birlikte, FTD ile ne derece doğrudan ilişkili olduğu açık değildir (3,6,9).
Frontotemporal demansda, makroskopik olarak frontal ve temporal loblarda atrofi, mikroskopik olarak superfisyal kortikal spongioz ve gri cevher ile beyaz cevherde gliozis izlenir (10,11). Yeni eğilim, nöroanatomik, biyokimyasal ve moleküler genetik değişikliklere dayanarak yapılan FTD sınıflamasıdır. Histopatolojik olarak, özgül inklüzyon cisimciklerinin varlığı ya da yokluğuna göre FTLD iki grupta sınıflanmaktadır: tau pozitif inklüzyon cisimciği içerenler (Pick, kromozom 17’ye bağlı FTLD ve parkinsonizm) ve ubikitin pozitif, tau negatif inklüzyon cisimciği içerenler (6,7,12). Otoimmünitenin FTD etiyopatogenezinden sorumlu olabileceği varsayımlar arasındadır. Ancak süreçlerin birincil veya ikincil olup olmadığı net değildir (3).
Frontotemporal Demans ve Nörotransmitter Değişimleri
Özelllikle davranışsal varyantta serotonerjik, kolinerjik, dopaminerjik, glutaminerjik ve noradrenerjik sistemlerde değişimlerin bulunmasının hastalığın nöropatolojisinde rolü olduğu düşünülmektedir (13). Serotonin: Frontotemporal demansda görülen impulsivite, depresif belirtiler, yeme alışkanlığındaki değişim, kompulsif davranışlar serotonerjik işlev bozukluğunun varlığını desteklemektedir (13,14). Procter ve arkadaşlarının (15) temporal ve frontal korteksde serotonin reseptörlerinde azalma olduğunu göstermesini izleyen beyin görüntüleme ve otopsi çalışmaları serotonin reseptör anormalilerinin varlığını ortaya koymuştur. Yang ve arkadaşları (16), FTD hastalarında rafe nükleus nöronlarında azalma olduğunu göstermiş ve ön beyine çıkan serotonerjik yolakların etkilenmiş olabileceğini bildirmiştir. Orbitofrontal, medial frontal ve singulat korteksde serotonin 5-HT2A reseptörlerinde (17) ve 5-HT1A reseptörlerinde azalma (18) olduğu saptanmıştır. Bu bulgular seçici serotonin geri alım inhibitörlerilerinin (SSGİ) FTD’deki etkinliğini de açıklamaktadır. Asetilkolin: Çalışmalarda, Meynert’in bazal nukleus nöronları korunmuş (19), kortikal kolin asetil transferaz düzeyleri normal (15,19) ve postsinaptik muskarinik reseptör bağlanmasının olağan (15) olduğu bulunmuştur. Bu bulgular ve asetilkolin esteraz enzim inhibitörlerinin etkin olmaması, kolinerjik sistemde belirgin bir patolojinin olmadığını düşündürmektedir. Dopamin: FTD hastalarında serebrospinal sıvıda dopamin metaboliti homovalinik asit (HVA) düzeyinin düşük olduğu bildirilmiştir (20). Putamen ve kaudat nukleusda presinaptik dopamin taşıyıcılarının azaldığı (21) ve ekstrapiramidal belirtilerin şiddetinin striatal dopamin transportundaki azalmayla ilişkili olduğu gösterilmiştir (22). Serebrospinal sıvıda HVA/5-hidroksiindolasetik asit (5-HIAA) oranları diğer demans tablolarında (Alzheimer demans (AD), Mikst demans, Lewy cisimcikli demans) olduğundan yüksek saptanmıştır ve psikotropik tedavi almayan FTD hastalarından oluşan alt grupta, agresif davranışlarla ilişkili bulunmuştur (23). Noradrenalin: Gerek lokus seruleusda noradrenerjik nöronların sayısının, gerekse noradrenalin metaboliti metoksi-hidroksi-fenil-glikol (MHFG) düzeylerinin değerlendirildiği araştırmalar net bir sonuç ortaya koymamıştır (13). Glutamat: Bulgular FTD’de glutaminerjik sistemdeki değişimlerin rolü olabileceğini düşündürmektedir. Yapılan çalışmalar, kortikal piramidal hücrelerde (24) ve frontal - temporal korteksde glutamat N-metil-D-aspartik asit (NMDA) ile α-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazol propriyonik asit (AMPA) reseptörlerinde azalma (23) olduğunu göstermiştir. Glutaminerjik sistemin rolü üzerine yapılacak yeni çalışmalara ihtiyaç vardır. KLİNİK Frontotemporal demans klinik ve nöroanatomik lokalizasyona göre, “Davranış varyantı (FTDdv)”, “Semantik varyant (SD)” ve “İlerleyici Tutuk Afazi (İTA)” olmak üzere 3 alt tipte sınıflanmaktadır (25). Davranış Varyantı Nöropsikiyatrik belirtiler ön plandadır. Klinik Uzlaşı Ölçütleri’nde (25), hastalığın başlangıç döneminde sık görülen “kişilik değişimi ve sosyal davranış değişiklikleri” tanımlanmıştır (Tablo 1). Son yıllarda davranısşal FTD’nin klinik özelliklerini taşıyan, ancak süreç içerisinde belirtileri ciddi progresyon göstermeyen “fenokopi” olarak adlandırılan bir grup hasta olduğunun bildirilmesinden ötürü, özellikle erken dönemde, bu ölçütlerin yetersiz kalabileceği düşünülmüştür. Ölçütler tekrar gözden geçirilmiştir (26,27). Yeni oluşturulan ölçütlerde davranışsal varyant; olası, muhtemel ve kesin olmak üzere 3 tanısal netlik düzeyinde değerlendirilmektedir. Olası kategorisinde, temel davranışsal veya bilişsel belirtilerin üçünün varlığı, muhtemel kategorisinde, bu belirtilerin ciddi ilerleme göstermesi ve beyin görüntüleme bulguları tarafından desteklenmesi, kesin kategorisinde ise nöropatolojik bulguların veya genetik mutasyonların varlığı gereklidir (Tablo 2) (26). Empati kaybı, uygunsuz affekt, davranışsal disinhibisyon, sosyal farkındalığın kaybı, apati/aspontanite, streotipik davranışlar, beslenme alışkanlıklarında değişimler (karbonhidratlı gıdalara düşkünlük) görülebilir. Bilişsel işlev bozukluğunun belirgin olmaması ve psikiyatrik belirtilerin ağırlığı, erken dönemde ayırıcı tanıda güçlük oluşturmaktadır. Bu dönemde klinik testler normal sınırlar içerisindeyken (işleyen bellek, planlama, mental esneklik, cevap inhibisyonu, kavram oluşturma), ventromediyal prefrontal korteksle ilişkili nöropsikolojik işlevlerin değerlendirilmesi yararlı olabilir (28,29). Gri cevher hacminin değerlendirilmesine ve nöroanatomik özelliklere dayanarak (frontal baskın, frontotemporal, temporofrontopariyetal, temporal baskın) veya davranışsal özellikler ve ilişkili nöral yolaklardaki etkilenmeye göre (apatetik tip, disinhibe tip, steriyotipik) alt tipler tanımlanmıştır (30). Semantik Demans: Ağırlıklı olarak anterior temporal bölge etkilenir. Sağ temporal lob etkilendiğinde emosyonel algı ve dışa vurumda problemlerin, sol temporal lob etkilenmesindeyse lisan bozukluğunun ön planda olduğu klinik tablo izlenir. Sol tarafın etkilendiği olgularda, sinsi başlangıçlı ve yavaş ilerleyen dil bozukluğu (akıcı afazi) bulunur. Konuşma akıcı, boş ve spontandır. Bu hastalarda, AH’den farklı olarak mekan ve bellek görece korunmuştur. Semantik demans hastalarında davranışsal belirtiler orta - ileri evrelerde görülebilir ve obsesif kompulsif özellikler ağırlıklıdır (10,31) . İlerleyici Tutuk Afazi: Sinsi başlangıçlı, yavaş ilerleme gösteren, sol frontal atrofi ile seyreden bir tablodur. Klinik görünüme dil bozukluğu egemen olup anomi, agramatizm, parafaziden en az birinin eşlik ettiği tutuk konuşma görülür. Davranışsal belirtiler geç dönemde ortaya çıkar (10,32). PSİKİYATRİK BELİRTİLER Etkilenen nöroanatomik bölgelerle ilişkili farklı psikiyatrik belirtiler görülmektedir. Beyin görüntüleme çalışmaları, temporal bölge etkilendiğinde emosyonel işlemlemede azalma, kişiler arası ilişkilerde uzaklık, hipomani benzeri davranışların; frontal bölge etkilendiğinde apati, sosyal etkinliğin azalmasının belirgin olduğunu ortaya koymuştur (33). Başta davranış varyantında olmak üzere kişilik ve davranış değişimleri, apati, tekrarlayıcı kompulsiyon benzeri davranışlar, içgörünün yokluğu özellikle erken evrelerde tanıda sorun oluşturmakta, FTD olgularına psikoz, şizofreni, depresyon, geç başlangıçlı bipolar bozukluk olarak yanlış tanı konulmasına neden olabilmektedir (34-37). Psikiyatrik belirtilerin yaygınlığına rağmen, FTD’de psikiyatrik bozuklukların yaygınlığını değerlendiren çalışmalar sınırlıdır. Hafif Davranışsal Bozulma (HDB); disinhibisyonun baskın belirti olarak görüldüğü, DSM-IV tanı ölçütlerine göre demans ve major psikiyatrik bozukluk tanılarını karşılamayan, davranışsal ve psikiyatrik belirtilerin var olduğu klinik tabloyu tanımlamaktadır (38). Bu tanım ayrıca, ciddi bilişsel bozukluğun olmaması ve günlük aktiviteleri sürdürebilmeyi de kapsamaktadır (38) ve başta FTD olmak üzere demans gelişimi için risk taşımaktadır. Taragano ve arkadaşları (39), 5 yıllık izlem çalışmalarında, 119 HDB ve 239 hafif bilişsel bozulma (HBB) olan hastayı demans gelişimi açısından değerlendirmişlerdir. Hafif bilişsel bozukluğu olan hastaların %30’unda, HDB olan hastaların %70’inde demans gelişmiştir. Ancak HDB’si olan hastalarda daha çok FTD geliştiği saptanmıştır. Özellikle bilişsel bozulma olmaksızın görülen psikiyatrik-davranışsal belirtilerin, FTD’nin prodromal dönemi olabileceği dikkate alınmalıdır. Frontotemporal demansdaki psikiyatrik belirtileri kişilik ve davranış değişiklikleri, duygu durum belirtileri, psikotik belirtiler olmak üzere 3 ana başlıkta ele alabiliriz. Kişilik ve Davranış Değişiklikleri Sinsi başlangıçlı kişilik değişimleri, kişiler arası ilişkilerde ve duygulanımda bozulma davranışsal varyantın temel özelliğidir. Beyin görüntüleme çalışmaları, özellikle sağ temporal etkilenmenin kişilik özelliklerindeki değişimle ilişkili olduğunu göstermektedir (33,40). Davranışsal belirtiler içinde çocuksuluk, uygunsuz şakalar, cinsel içerikli sözler söyleme gibi sosyal olarak uygunsuz davranışlar bulunur. Hastaların emosyonları işlemleme süreçlerindeki bozulma sosyal olarak uygun davranışları gösterememelerine neden olabilir (41,42). Özbakımın ihmali, tuhaf şeyler biriktirme, yeme alışkanlığında değişme, dakiklikle ilgili kompulsiyonlar, geç başlangıçlı patolojik kumar ve nadir olarak aşırı dini uğraşlar davranış varyantında görülebilir (43-45). Semantik demansdaysa, zamanlama konusunda aşırı duyarlılık, günlük rutinlere aşırı bağlılık gibi kompulsif belirtiler bulunur (46). Sol frontal hipoperfüzyon belirgin olduğunda, agresyon, kriminal davranışlar, arkadaşlardan uzaklaşma, mali konularda duyarsızlık, sapkın cinsel davranışlar; sağ frontal hipoperfüzyon belirgin olduğunda ise politik ya da dini ideolojiler, giyim ve davranışlar konusunda tutarsızlık görülür (47). Davranışsal belirtilerin ve hastalığın şiddeti ilişkili olup ajitasyon, disinhibiyon, irritabilitenin daha çok geç evrelerde ortaya çıktığı düşünülmektedir (45). Ayırıcı tanıda “davranışsal belirtilerin tipik ya da atipik olması, FTD hastalarının görüşme sırasında sosyal ipuçlarını değerlendirmelerindeki yetersizlikleri, göz ilişkisi kurmalarındaki sınırlılık, sorulara verdikleri yanıtların yanlış veya doğru olması ile ilgili kaygılarının olmaması” yardımcı olabilir (48). Davranışsal belirtilerin değerlendirilmesinde, hasta yakınlarıyla ayrıntılı görüşmelerin yapılması ve Nöropsikiyatrik Envanter, Frontal Davranış Anketi, Cambridge Davranış Anketi gibi ölçeklerin kullanılması önerilmektedir (45). Duygudurum Belirtileri: Depresyon, apati, irritabilite, anksiyete, öfori görülebilir. Duygudurum belirtileri içinde “apati”, hem yaygınlığı hem de depresyon ayırıcı tanısındaki önemi nedeniyle ayrıcalıklı bir yere sahiptir (45). Durgunluk, motivasyon eksikliği, eski hobilerle ilgilenmeme, ilerleyici sosyal çekilme nedeniyle FTD olguları depresyon tanısı alabilir. Ayrıca, davranışsal belirtiler arasında bulunan öfori, uygunsuz şakacılık, kendine güven artışı, irritabilite, hastaların başlangıçta hipomani, mani olarak yanlış tanı almasına neden olabilir (35,42,49). Depresif belirtiler üç farklı şekilde görünebilir (50,51); majör depresif bozukluk, affektif reaktivite – labilite ve apati. Geç başlangıçlı, tedaviye dirençli depresyon olgularında, ayırıcı tanıda FTD düşünülmelidir. Major depresif bozuklukta görülen üzüntü, anksiyete, suçluluk, karamsarlık, uykusuzluk, iştah kaybı gibi belirtilerin FTD’de belirgin olmaması ayırıcı tanıda yardımcı olabilir (50). Psikotik Belirtiler: Disinhibisyon, uygun olmayan sosyal davranışlar, tekrarlayıcı kompulsiyon benzeri davranışlar, içgörünün yokluğu nedeniyle FTD olguları, geç başlangıçlı şizofreni veya atipik psikoz tanısı alabilmektedir (33, 34, 52, 53). Psikotik belirtiler, FTD hastalarında %13-14 oranlarında görülmektedir (54). Ancak, FTD’de psikotik belirtilerin AH’ye göre çok daha düşük oranlarda (FTD %2.3, AD %17.4) görüldüğü bildirilmiştir (52). Sanrıların sıklığının %14 olduğu, ağırlıklı olarak davranışsal varyantta ve bilateral veya sağ baskın etkilenmede görüldüğü saptanmıştır. En yaygın sanrıların, paranoid ve somatik sanrılar olduğu, özellikle erken dönemde görüldükleri bildirilmiştir (55). Emosyonel küntleşme, yargılamada bozulma, içgörü kaybı, kişisel bakımda azalma, sosyal işlevlerde bozulma şizofreninin negatif belirtileri arasında yer almakta ve FTD’de de görülmektedir. Velakoulis ve arkadaşları (54), Ulusal Nöral Doku Bankası’nda yer alan FTD olgularını (n=72) ve literatürdeki FTD olgularını (n=751) psikotik bozuklukların varlığı açısından karşılaştırmışlardır. Nöropatolojik seride yapılan değerlendirmede, 60 yaş altında olan 17 FTD olgusu, psikotik bozuklukların varlığı açısından DSM-III, DSM-IV ve ICD-10 tanı ölçütlerine göre incelenmiştir. On yedi olgunun 4’ünde şizofreni ve 1’inde bipolar bozukluk tanısının bulunduğu ve bu olgularda FTD tanısının erken başlangıçlı olduğu (28-43 yaş) bildirilmiştir. Beş olgunun patolojik tanısının tau- negatif, ubikitin pozitif olduğu görülmüştür. İlginç bir bulgu da, şizofreni tanılı 4 olguda, patolojik (TDP-43 pozitif) veya klinik olarak FTD ve MNH bulunmasıdır. Literatür taraması sonucunda, FTD olgularının %13.3’ünde, başlangıçta veya süreç sırasında psikotik belirtilerin olduğu ve olguların %7.2’sinde psikotik belirtilerin FTD tanısından sonra başladığı bildirilmiştir. Psikotik bozukluk ve FTD tanısı olan olguların oranı ise %6’dır (n=46). Şizofreni, şizoaffektif bozukluk, bipolar affektif bozukluk olarak tanı alan olguların oranı tüm grup içinde %4 (n=30) olup psikotik belirtilerin olguların 1/3’ünde FTD tanısından 2 yıl önce, 1/3’ünde tanıdan 3-10 yıl önce ve kalan 1/3’ünde ise 11-38 yıl önce başladığı ve psikoz tanısının yaygınlığının yaşla azaldığı vurgulanmıştır. Olguların %17’sinde klinik ya da patolojik olarak FTD ve MNH tanısının bulunduğu bildirilmiştir. Klinisyenler, erken başlangıçlı emosyonel küntleşmesi, sosyal çekilmesi, yürütücü işlev bozukluğu olan olgulara, beyin görüntüleme bulguları olsun ya da olmasın şizofreni olarak tanı koyabilmektedir. Yazarlar, şizofreni veya psikoz olarak tanı alan bu olguların gerçekte FTD olabileceğini belirterek, FTD ve şizofreninin nöroanatomik olarak benzer patolojileri içermesi sonucunda genç erişkinlerde klinik fenotipin benzeri olabileceğini ifade etmektedirler (54). Ubikitin pozitif olan FTD olgularında varlığı bilinen TDP-43’ün (7,9,12), ileri yaşta başlayan psikoz olgularında değerlendirilmesinin, FTD ile psikoz arasındaki ilişki için aydınlatıcı olabileceği düşünülmektedir (56). Şizofreni ve FTD arasındaki ilişkiyi açıklamak halen mümkün değildir. Ancak özellikle geç başlangıçlı psikotik belirtilerin varlığında, ayırıcı tanıda FTD’yi dikkate almak gerekir. Ayırıcı tanıda, özellikle fonksiyonel beyin görüntülemenin katkısı olabilir (57). Tüm nöropsikiyatrik belirtilerin ayırıcı tanısında olduğu gibi, ayrıntılı öykünün alınması, tanısal araçların kullanımı ve izlem gereklidir. TEDAVİ Frontotemporal demansın halen özgül bir tedavisi bulunmamaktadır. Tedavi yaklaşımlarında ağırlığı, özellikle davranışsal belirtilerin kontrolüne yönelik tedaviler oluşturmaktadır. Nöroprotektif tedavilerle hastalığın gidişini yavaşlatmak hedeflenmektedir. Ancak bu amaçla kullanılan ilaçlar için, uzun dönemde etkinliklerini değerlendirecek çalışmalara gerek vardır (6,13,14). Tedavide yaygın kullanılan ilaçlar, antidepresanlardır (AD). Diğer kullanılan ilaçlar ise, asetil kolinesteraz inhibitörleri, NMDA reseptör antagonistleri, psikostimülanlar ve antipsikotiklerdir (6,9,14,45). Antidepresanlar Serotonin Geri Alınım İnhibitörleri: Serotonerjik ve dopaminerjik işlev bozukluğu tedavide SSGİ’lerin kullanımı için bir temel oluşturmaktadır (13,14). Stereo-tipik davranışlar, disinhibisyon, uygunsuz cinsel davranışlar ve özellikle erken dönemde hastaların büyük bir kısmında bulunan aşırı karbonhidrat tüketiminin kontrolünde, SSGİ’ler ilk sırada kullanılmaktadır. Sıklıkla kullanılan ilaçlar arasında, fluoksetin, fluvoksamin, sertralin ve paroksetin yer almaktadır (14,58-60). SSGİ’lerin tedavide etkinliklerine dair kanıtlar ya açık etiketli veya az sayıdaki randomize kontrollü çalışmaya dayanmakta olup, olgu sayıları sınırlı, izlem süreleri farklıdır (14,61). Açık etiketli bir çalışmada (n=11) paroksetin, fluoksetin ve fluvoksaminle hastaların %82’sinde davranışsal belirtilerin kontrolünün sağlandığı bildirilmiştir (62). Paroksetinle yapılan iki çalışmanın sonuçları çelişkilidir. Plasebo kontrollü randomize olarak yapılan çalışmada, paroksetinin 6 hafta süreyle 40 mg/gün kullanımı ile davranışsal ve bilişsel belirtiler üzerine etkisinin plasebodan farklı olmadığı bildirilmiştir (63). Paroksetin – pirasetam karşılaştırmalı açık etiketli diğer bir çalışmada, paroksetinin 14 ay süre ile 20 mg/gün kullanımının, pirasetamın 1200 mg/gün kullanımına oranla davranışsal belirtilerde düzelme oluşturduğu bildirilmiştir (64). Fluvoksamin ile yapılan 12 haftalık açık etiketli çalışmada ise, sterotipik davranışlarda düzelmeler olduğu (65) ve sertralinle MNH - FTD birlikteliği olan bir olguda, cinsel olarak uygunsuz davranışların kontrolünün sağlandığı bildirilmiştir (66). Essitalopram ve sitalopram için henüz çalışma bulunmamakla birlikte, antikolinerjik yan etkilerinin düşük olması avantaj sağlayabilir (61). Antidepresanların (trazodon, selegilin, paroksetin ve fluvoksamin) kombine etkinliğini değerlendiren bir metanaliz çalışmasında, nöropsikiyatrik envanter puanlarında ortalama 15.4 puan düşüş olduğu bildirilmiştir (13). Frontotemporal demansda SSGİ’lerin davranışsal belirtiler üzerindeki etkinliği için kanıt düzeyi II olup, bilişsel belirtiler üzerine etkisi bildirilmemiştir (67). Trazodon: Trazodon, frontal korteksde hücre dışı serotonin düzeylerini arttırması ve 5HT2A reseptörleri üzerine antagonist etkisiyle öne çıkmaktadır. Plasebo kontrolllü randomize bir çalışmada, 26 FTD olgusunda trazadonun 12 hafta kullanımı ile olguların %61’inde, özellikle irritabilite, ajitasyon, yeme davranışları ve depresyon alt başlıklarında belirgin olmak üzere, nöropsikiyatrik görüşme puanlarında %25’den fazla, 10 olguda ise %50’den fazla azalma olduğu bildirilmiştir (68). Araştırmacılar bu olguları 2 yıl sonra yeniden değerlendirdiklerinde, davranışsal belirtilerdeki düzelmenin sürdüğünü, ancak bilişsel belirtiler üzerine anlamlı etki görülmediğini saptamışlardır (69). Diğer Antidepresanlar: Monoamin oksidaz inhibitörlerinin, özellikle dopaminerjik nörotranmisyonu arttırarak FTD’de faydalı olabilecekleri düşünülmektedir. Sınırlı sayıda, örneklem sayısı düşük, açık etiketli çalışmanın sonuçları, moklobemid ve selegilinin davranışsal belirtiler üzerine etkili olabilecekleri yönündedir (13,14,59). Henüz çalışma bulunmamakla birlikte, venlafaksinin apati üzerine etkili olabileceği ve bupropionun Parkinsonizm varlığında avantajlı olabileceği düşünülmüştür (7,61). Antipsikotikler Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi, demans hastalarında davranışsal belirtilerin kontrolünde atipik antipsikotiklerin, kardiyak olaylarla ilişkili mortaliteyi arttırması nedeniyle, kullanımlarına sınırlama getirse de (70), antipsikotik ilaçların kullanımı oldukça yaygındır. Ruhsat dışı ilaç kullanımını değerlendiren bir çalışmada, tedavide %4.5 oranında en az bir antipsikotiğin yer aldığı bildirilmiştir (71). Antipsikotik ilaçlar FTD’de, SSGİ’lerin davranışsal belirtilerin kontrolünde etkili olmadığı durumlarda ve psikotik belirtilerin varlığında kullanılmaktadır (13,14). Olgu sunumları ve açık etiketli çalışmalar, aripiprazol, risperidon, olanzapinin FTD’de davranışsal belirtilerin kontrolünde olumlu etki gösterdiğini bildirmişlerdir (72-74). Atipik antipsikotiklerin tedavi etkinliği için kanıt düzeyi yeterli değildir. Özellikle demansı olan yaşlı hastalarda, kardiyak mortaliteyi arttırması, ekstrapiramidal ve metabolik yan etkileri nedeni ile tedavide öncelikli olarak yer almamalıdır. SSGİ’lerin etkili olmadığı durumlarda ve psikotik belirtilerin kontrolünde dikkatli ve sınırlı kullanımı önerilir (6,7,13,14,61). Kolinesteraz İnhibitörleri Kolinesteraz inhibitörlerinin davranısşal ve bilişsel belirtiler üzerine etkisini değerlendiren çalışmaların sonuçları tartışmalıdır. Bilişsel belirtilerde düzelme (75) sağladığı, ancak davranışsal belirtileri kötüleştirebildiği bildirilmiştir (76). Asetilkolin esteraz inhibitörlerinin FTD’de etkinliği bulunmamakta ve tedavide kullanımı önerilmemektedir (67). NMDA Reseptör Antagonistleri - Memantin Memantinin etkinliğini değerlendiren olgu serileri, açık etiketli iki çalışma ve plasebo kontrollü bir çalışma bulunmaktadır. Memantinin, 3 FTD olgusunda, 3 ay süre ile 20 mg/gün dozunda kullanımı ile nöropsikiyatrik envanterin apati, ajitasyon ve anksiyete alt skala puanlarında anlamlı oranda düzelme olduğu bildirilmiştir (77). On altı hastada 6 ay süre ile 20 mg/gün memantin kullanılan çalışmada, başlangıç ve sonlanım noktalarında Nöropsikiyatrik Envanter ve Frontal Davranış Anketi puanlarında fark olmadığı bildirilmiştir (78). Kırk üç hastada 26 hafta süreyle 20 mg/gün dozunda memantin kullanılan çalışma sonucunda, en belirgin olarak davranışsal varyantta, nöropsikiyatrik envanter puanlarında 16. haftada düzelme olmuş, ancak çalışmanın sonunda başlangıç puanlarına dönüldüğü bildirilmiştir (79). Yakın tarihte yayımlanan, 20 mg/gün dozda memantinin bir yıl süreyle kullanımının (n=23) etkinliğini değerlendiren plasebo kontrollü randomize çalışmada, memantinin davranışsal ve bilişsel belirtiler üzerine etkili olmadığı gösterilmiştir (80). Memantinin etkinliği için yeterli kanıt bulunmamaktadır ve tıpkı kolin esteraz inhibtörleri gibi, tedavi rehberleri içinde yer almamaktadır (67). Diğer İlaçlar Psikostimülanların noradrenerjik ve dopaminerjik sistemler üzerinden, özellikle apati ve riskli davranışlar üzerine etkili olabileceği düşünülmektedir (59). Metilfenidat kullanılan bir olguda, kantitatif EEG ile korelasyon gösteren davranışsal düzelme (81) ve 8 FTD olgusunda ise, tek doz uygulanan 40 mg metilfenidatla plaseboyu karşılaştıran çalışmada, risk alıcı davranışta anlamlı oranda azalma olduğu bildirilmiştir (82). Bir olguda, topiramatın alkol kötüye kullanımı üzerine kontrol edici etki gösterdiği, diğer kompulsif davranışlar üzerine ise etkili olmadığı bildirilmiştir (83). İlaç Dışı Tedaviler Demans tedavisinde bakım verenlerin önemi bilinmektedir. Tükenme ve stresin FTD hastalarının bakım verenlerinde, AH’ye oranla daha yüksek oranda olduğu gösterilmiştir (45). Bakım verenlerin davranışsal belirtiler konusunda bilgilendirilmesi, başa çıkma becerilerini arttıracak, hem hastaların hem bakım verenlerin yaşam kalitesini yükseltecek ve bakımevine yerleşmeyi geciktirecektir. Bakımevlerine geçişi ve bu süreçte etkili olabilecek müdahaleleri değerlendiren çalışmalara gereksinim vardır. Hastanın yaşadığı ortamın güvenlik koşullarının sağlanması önemlidir. Hastalığın erken dönemlerinde, yürütücü işlev bozukluğu bulunmayan hastalar, finansal işlemleri ve planlamalarını sürdürebilir. Ancak içgörü kaybı olan, yargılamanın bozuk olduğu hastalarda hasta yakınlarının kontrolü gereklidir. Bakım verenin eğitiminin sağlanması, çevresel koşulların denetimi, davranışsal ve fiziksel önlemlerin alınması önerilir (6,7,45,58). Erken başlangıçlı demanslar içinde, Alzheimer tipi demanstan sonra ikinci sıklıkta ve tüm dejeneratif demanslar içinde Alzheimer tipi demans ve Lewy cisimcikli demanstan sonra 3. sıklıkta görülen FTD, ağırlıklı olarak nöropsikiyatrik belirtilerin varlığı ile ayrıcılıklı bir yere sahiptir. Hastalıkta farklı nöropsikiyatrik belirtiler izlenmektedir ve klinik psikiyatrik bozukluklarla benzerlik göstermektedir. Hastalığın tanı, ayırıcı tanı ve tedavisinde nöropsikiyatrik belirtilerin ayrıntılı olarak değerlendirilmesi gereklidir. Halen hastalığın gidişini değiştirebilen bir tedavi bulunmamaktadır. Tedavi, davranışsal belirtilerin kontrolünden oluşmaktadır ve SSGİ’ler ilk sırada yer almaktadır. Hasta yakınlarının, bakım verenlerin eğitimi ve tedavide işbirliğinin sağlanması önemli bir yer teşkil etmektedir. Özellikle davranışsal müdahalelerin gelişimi ve pratikte kullanımıyla ilgili çalışmalara gereksinim vardır. KAYNAKLAR